Drug induced hepatitis

A. PENDAHULUAN
Hati adalah organ intestinal terbesar dengan berat antara 1,2 – 1,8 kg atau kurang lebih 25 % berat badan orang dewasa yang menempati sebagian besar kuadran kanan atas abdomen dan merupakan pusat metabolisme tubuh dengan fungsi yang sangat kompleks. Hati terdiri atas bermacam – macam sel. Hepatosit meliputi kuarng lebih 60% sel hati, sedangkan sisanya terdiri atas sel – sel epithelial sistem empedu dalam jumlah yang bermakna dan sel – sel non parenkimal yang termasuk di dalamnya endothelium, sel kupffer, dan sel stellata yang berbentuk seperti bintang. Hati mempunyai fungsi yang sangat beraneka ragam, terutama dalam hal metabolisme karbohidrat, protein dan asam lemak. Fungsi utama hati adalah pembentukan dan ekskresi empedu. Hati mengekskresikan empedu sebanyak 1 liter perhari ke dalam usus halus. Unsur utama empedu adalah air ( 97% ), elektrolit, garam empedu, walaupun bilirubin ( pigmen empedu ) merupakan hasil akhir metabolisme dan secara fisiologis tidak mempunyai peran aktif, tapi penting sebagai indikator penyakit hati dan saluran empedu, kerana bilirubin dapat memberi warna pada jaringan dan cairan yang berhubungan dengannya.1
Jika terjadi peradangan di hati maka di sebut hepatitis. Penyebab hepatitis yaitu karena virus dan non virus. Virus di bagi menjadi hepatitis A, B, C, D, E, F, G. sedangkan yang non virus bisa karena obat – obatan dan alkohol. 4
Ketika obat – obat merusak hati dan mengganggu fungsi normalnya, gejala dan tanda serta tes darah yang berkaitan dengan fungsi hati akan menunjukkan kelainan. Kelainan – kelainan dari penyakit hati yang diinduksi oleh obat serupa dengan penyakit hati yang disebabkan oleh agen – agen seperti virus dan penyakit imunologi yang lain. Hepatitis yang diinduksi oleh obat serupa dengan hepatitis virus. Keduanya dapat menyebabkan peninggian enzim AST dan ALT. Selain itu gejala yang tampak dapat berupa anoreksia, kelelahan dan mual.2


B. PEMBAHASAN DRUG INDUCED HEPATITIS
1. DEFINISI
Drug induced hepatitis adalah penyakit hati yang diinduksi oleh obat yang diresepkan oleh dokter ataupun yang dibeli secara bebas seperti vitamin, hormone, herbal, obat – obat terlarang dan bahan – bahan beracun lainnya.4
2. EPIDEMIOLOGI
Di Amerika terdapat sekitar 200 kasus penyakit hati akut. 50% diantaranya adalah karena penggunaan obat terdiri dari 30% karena acetaminophen, 13% adalah reaksi idiosinkratik akibat pengobatan lainnya. 2 – 5% kasus akibat penggunaan obat di rumah sakit dengan jaundice, 10% dari semua kasus adalah hepatits akut5
3. ETIOLOGI
Obat – obat yang dapat menyebabkan hepatitis 7
- Acetaminophen ( Tylenol )
- Statins
- Nicotinic acid ( Niacin )
- Amiodarone ( Cordarone )
- Antibiotik – antibiotik : Isoniazid ( Nydrazid, Laniazid ), Nitrofurantoin, Minocycline dan Cotrimoxazole.
- Nonsteroidal antiinflammatory drugs ( NSAIDs ) : aspirin, indomethacin ( Indocin ), ibuprofen ( Montrin ), naproxen ( Naprosyn ), piroxicam ( Feldene ) dan nabumetone ( Relafen )
- Tacrine ( Cognex )
- Disulfiram ( Antabuse )
- Vitamin A

Contoh – contoh obat herbal yang dapat menyebabkan hepatitis, yaitu :3
- Cascara
- Chaparral
- Comfrey
- Kava
- Ma – huang
4.FAKTOR RESIKO5
• Ras
Beberapa obat tampaknya memiliki toksisitas yang berbeda berdasarkan ras. Misalnya orang kulit hitam lebih rentan terhadap isoniazid ( INH ). Laju metabolisme obat dikontrol oleh enzim P – 450 dan setiap individu bervariasi.
• Umur
Reaksi obat terhadap hati jarang terjadi pada anak – anak. Resiko cedera ke hati lebih besar pada orang tua karena menurunnya clearance, interaksi obat, aliran darah hepatik yang berkurang dan variasi dalam pengikatan obat. Selain itu, pola makan yang buruk, infeksi dan dirawat di rumah sakit merupakan faktor untuk terjadinya hepatotoksisitas karena obat.

• Jenis kelamin
Meskipun alasan yang tidak diketahui, reaksi hepatotoksisitas karena obat lebih sering pada perempuan.
• Alkohol
Orang yang mengkonsumsi alkohol lebih rentan terhadap hepatotoksisitas obat karena alkohol menyebabkan cedera dan kerusakan sel hati sehingga terjadi perubahan pada metabolisme obat.
• Penyakit hati
Secara umum pasien dengan penyakit hati kronik lebih rentan terjadi kerusakan hati.
• Faktor genetik
Gen unik encode pada P – 450, perbedaan genetik dalam enzim P – 450 dapat menyebabkan reaksi yang abnormal terhadap obat.
5. PATOGENESIS
Mekanisme pathogenesis: mekanisme hepatotoksisitas yang masih dieksplorasi dan mencakup mekanisme hepatoseluler dan ekstraseluler. Antara mekanismenye adalah :
• Gangguan dari hepatosit
Ikatan pengikatan protein inteaseluler obat dapat menyebabkan penurunan tingkat ATP, menyebabkan gangguan aktin pada permukaan hepatosit dapat menyebabkan gangguan membrane.

• T – sel sitolitik aktivasi
Kovalen mengikat obat supaya enzim P – 450 dapat bertindak sebagai immunogen, untuk mengaktifkan sel T dan sitokin serta merangsang respon imun lainnya.

• Apoptosis dari hepatosit
Aktivasi dari jalur apoptosis oleh faktor nekrosis tumor – alfa reseptor dari FAS dapat memicu kaskade intraseluler, yang berakibat pada kematian sel terprogram.

• Gangguan mitokondria
Obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda dari produksi energy beta – oksidasi dengan menghambat sintesis dinukleotida, sehingga terjadi penurunan produksi ATP.

• Cedera saluran empedu
Hasil metabolism yang beracun diekskresikan dalam empedu dapat menyebabkan cedera epitel saluran empedu.



Metabolisme obat8
Hati memetabolisme setiap obat atau racun yang masuk ke tubuh. Kebanyakan obat bersifat lipofilik, agak memudahkan penyerapan membran sel. Di dalam tubuh, diubah menjadi hidrofilik oleh proses biokimia di hepatosit untuk mengaktifkan obat dan memudahkan ekskresi. Metabolism obat dibagi menjadi 2 fase. Di fase pertama, obat dibuat polar dengan oksidasi atau hidroksilasi. Semua obat mungkin ada yang tidak melalui fase tersebut dan langsung ke fase kedua. Enzim sitokrom P – 450 mengkatalisis pada fase pertama. Reaksi tersebut mungkin akan menghasilkan formasi metabolit yang jauh lebih berbahaya dari substrat awal dan mungkindapat menyebabkan kerusakan hati. Sebagai contoh, hasil metabolism dari acetaminophen adalah N – acetyl –p –benzoquinone – imine ( NAPQI ), dan diproduksi dengan dosis tinggi. NAPQI member respon kerusakan pada hati. Enzim P – 450 dapat memetabolisme banyak jenis obat. Obat – obat yang bersama – sama membagi spesifitas P – 450 untuk biotransformasi mungkin dapat saling menghambat satu sama lain, sehingga terjadi interaksi obat. Beberapa obat ada yang bersifat menginduksi dan menghambat P – 450.
Reaksi fase 2 dapat terjadi di dalam atau di luar hati. Melibatkan konjugasi dengan sebagian ( yaitu asetat, asam amino, sulfat, glutation, asam glukoronat )untuk meningkatkan keterlarutan. Kemudian, obat dengan berat molekul tinggi dapat diekskresikan dalam empedu, sementara ginjal mengeluarkan yang lebih kecil.

Toksin yang menyebabkan kerusakan pada hati dibagi menjadi 2 bagian besar yaitu 3 :
• Toksin yang selalu menyebabkan kerusakan pada hati ( direct toxins )
Merupakan solvent pembersih carbon tetrachloride dan jamur amanita dapat langsung menyebabkan kerusakan pada sel hati.
• Toksin yang mungkin dapat menyebabkan kerusakan pada hati ( idiosyncratic toxins )
Toksin yang dapat menyebabkan hepatitis pada beberapa orang yang belum diketahui penyebabnya.
Acetaminophen ( Tylenol )
Overdosis acetaminophen dapat merusak hati. Kemungkinan kerusakan serta keparahan dari kerusakan tergantung pada dosis acetaminophen yang dikonsumsi ; lebih tinggi dosisnya, lebih mungkin aka nada kerusakan dan lebih mungkin bahwa kerusakan akan menjadi lebih beat / parah. reaksi pada acetaminophen adalah tergantung dosis dan dapat diprediksikan, bukan idiosyncratic. Luka hati dari overdosis acetaminophen adalah hal yang serius kerana kerusakan dapat berat / parah dan berakibat pada gagal hati dan kematian6.

Statins
Statins adalah obat – obat yang paling luas digunakan untuk menurunkan kolesterol LDL dalam rangka mencegah serangan – serangan jantung dan stroke. Kebanyakan dokter – dokter percaya bahwa statins adalah aman untuk penggunaan jangka panjang, dan jarang berbahaya kepada hati. Tetapi sebenarnya statins dapat membahayakan hati. Yang menjadi pertimbangan adalah peninggian yang ringan pada tingkat – tingkat darah dari enzim hati ( ALT dan AST ) tanpa gejala. Studi – studi klinik telah menemukan peninggian sebanyak 0.5 % sampai 3 % dari pasien yang mengkonsumsi statins. Kelainan ini biasanya membaik atau menghilang sepenuhnya atas penghentian statins atau pengurangan dosis. Tidak ada kerusakan hati yang menetap6.

Nicotinic acid ( Niacin )
Niacin telah digunakan untuk merawat tingkat – tingkat kolesterol darah yang tinggi serta tingkat – tingkat triglyceride yang tinggi. Seperti statins, niacin juga dapat merusak hati. Ia dapat menyebabkan peninggian – peninggian ringan yang sementara pada tingkat – tingkat darah dari AST dan ALT, jaundice dan pada kejadian – kejadian yang jarang, gagal hati. Keracunan hati dengan niacin adalah tergantung dosis; dosis – dosis yang beracun biasanya melebihi 2 gram per hari. Pasien dengan penyakit hati yang mempunyai kebiasaan meminum alcohol sebelumnya berada pada resiko yang lebih tinggi menghasilkan keracunan niacin.6

Amiodarone ( Cordaronez )

Amiodarone ( Cordarone ) adalah obat yang penting digunakan untuk aritmia seperti atrial fibrillation dan ventricular takikardia. Amiodarone dapat menyebabkan kerusakan hati yang berkisar dari kelainan – kelainan enzim hati yang ringan sampai ke gagal hati akut lalu sampai ke tahap akhir yaitu sirosis. Kelainan – kelainan tes darah yang ringan adalah umum dan secara khas menghilang berminggu – minggu sampai berbulan – bulan setelah penghentian obat. Kerusakan hati yang serius terjadi pada kurang 1% dari pasien. Amiodarone berbeda dari kebanyakan obat – obat lain karena jumlah yang substansial dari amiodarone disimpan didalam hati. Obat yang disimpan mampu menyebabkan perlemakan hati, hepatitis dan obat ini dapat merusak hati walaupun obat ini telah lama dihentikan. Kerusakan hati yang serius dapat menjurus pada gagal hati akut, sirosis dan keperluan untuk transplantasi.6

Antibiotik – antibiotik

1. Isoniazid ( Nydrazid, Laniazid )
Isoniazid telah digunakan berpuluh tahun untuk merawat pasien tuberculosis. Kebanyakan pasien dengan penyakit hati yang diinduksi isoniazid hanya membuat peninggian yang ringan dari enzim AST dan ALT dan tanpa gejala hanya 1-2 % pasien yang terjadi hepatitis. Resiko terjadinya hepatitis lebih sering terjadi pada pasien yang sudah tua dibandingkan dengan yang masih muda. Resiko terjadinya penyakit hati yang serius terjadi sekitar 0,3 % pada pasien dewasa muda dan meningkat 2 % pada pasien yang berumur lebih dari 50 tahun. 5-10 % pasien terjadi gagal hati dan memerlukan transplantasi hati. Resiko semakin meningkat jika ditambah dengan mengkonsumsi alcohol.
Gejala – gejala awal dari hepatitis isoniazid adalah kelelahan, nafsu makan berkurang, mual dan muntah bahkan sampai terjadi jaundice. Kebanyakan paien dengan hepatitis isoniazid sembuh sepenuhnya dengan segera menghentikan obat. Penyakit hati yang lebih berat terjadi jika terjadi hepatitis namun konsumsi isoniazid tetap diteuskan. Oleh karena itu diagnosis awal sangat penting untuk menentukan prognosis pasien.
2. Rifampisin
Rifampisin adalah obat antituberkulosis yang biasanya digunakan infeksi tuberkulosis. Rifampisin bisa merusak hati dengan 3 cara :
a) Mengganggu proses metabolisme bilirubin dan asam empedu. Efeknya reversible dan mekanismenya tidak diketahui, walaupun ada yang mengatakan efeknya merusak hepatosit.
b) Rifampisin menginduksi metabolisme obat di retukulum endoplasma yang mengganggu biotransformasi dari zat – zat yang hepatotoksik, apalagi jika digabung dengan isoniazid.
c) Rifampisin sendiri bisa mengakibatkan efek seperti hepatitis akibat virus. Namun karena rifampisin diberikan bersamaan obat antituberkulosis yang lain, maka hepatitis akibat rifampisinnya sendiri masih belum dapat dipastikan.
3. Nitrofurantoin
Nitrofurantoin adalah obat anti mikroba yang digunakan untuk infeksi – infeksi saluran kencing yang disebabkan oleh banyak bakteri – bakteri gram negatif dan beberapa gram positif. Nitrofurantoin disetujui oleh FDA pada tahun 1953. Ada tiga bentuk dari nitrofurantoin yaitu: furadantin, macrodantin dan bentuk sustained realease. Nitrofurantoin dapat mengakibatkan peninggian enzim – enzim hati yang asimpomatik. Nitrofurantoin jarang mengakibatkan hepatitis.

Selain antibiotik – antibiotik tersebut masih banyak lagi yang belum disebutkan seperti minoksiklin dancotrimoxazole.

Non-steroid anti inflammatory drugs ( NSAID )
NSAID yang sering digunakan adalah aspirin, indometasin, ibuprofen, naproxen, piroksikam, dan nabumeton. NSAID aman dikonsumsi jika sesuai dengan aturan. Pada pasien – pasien dengan penyakit hati kronik seperti hepatitis kronik dan sirosis harus menghindari penggunaan NSAID karena obat – obat ini dapat memperburuk fungsi hati. Secara statistik Sekitar 1-10 % pasien menderita penyakit hati yang serius akibat penggunaan NSAID. Diclofenac dilaporkan lebih sering menyebabkan hepatitis pada kira – kira 1-5 kasus per 100.000 orang pemakai diclofenac. Hepatitis menghilang dengan menghentikan obat ini. Sirosis jarang terjadi pada pasien – pasien yang menggunakan diclofenac.

2. Tacrine ( Cognex )
Tacrine adalah obat oral yang digunakan untuk merawat penyakit Alzheimer. FDA menyetujui tacrine pada tahun 1993. Tacrine dapat menyebabkan peninggian enzim – enzim hati. Pada umumnya pasien mengeluh mual. Kasus hepatitis dan sirosis dilaporkan jarang terjadi. Pasien akan membaik dengan menghentikan obat.
3. Disulfiram
Disulfiram adalah obat yang adakalanya diresepkan untuk orang pecandu alkohol. Obat ini menghilangkan keinginan untuk meminum alkohol dengan menyebabkan rasa mual, muntah dan reaksi – reaksi lain yang tidak menyenangkan. Disulfiram dilaporkan dapat menyebabkan hepatitis akut.
4. Vitamin A dan obat herbal
Pemasukan vitamin A yang berlebihan dan terjadi bertahun – tahun dapat merusak hati. Lebih dari 30 % populasi amerika memakai suplemen dari vitamin A. Penyakit hati yang diinduksi oleh vitamin A pada awalnya hanya peningkatan enzim – enzim hati namun dapat menjadi hepatitis akut, hepatitis kronis sampai terjadinya sirosis. Gejala – gejala dari keracunan vitamin A terdiri dari nyeri sendi, nyeri tulang kulit menjadi kuning, lelah dan sakti kepala. Pada kasus lanjut dapat terjadi pembesaran hatu dan limpa, jaundice dan asites apalagi pasien juga mengkonsumsi alkohol tentu akan memperparah keadaan. Perbaikan terjadi secara berangsur –angsur setelah penghentian vitamin A.
Kerusakan hati juga telah dilaporkan pada pasien pengkonsumsi teh herbal seperti Ma huang, kava kava, pyrrolizidine alkaloid in comfrey, germander dan capharral leaf.

Manifestasi klinis3
1. ikterik
2. Fatigue
3. Berat badan menurun
4. Mual dan muntah
5. Warna urin seperti teh
6. Nyeri pada perut

Diagnosis
Diagnosis dari penyakit – penyakit hati yang diinduksi oleh obat sering kali sulit ditegakan. Pasien mungkin tidak mempunyai gejala – gejala dari penyakit hati atau mungkin hanya gejala ringan yang tidak spesifik. Pasien mungkin mengkonsumsi banyak obat – obat yang membuatnya sulit untuk Mengidentifikasi obat yang menyerang. Pasien juga mungkin mempunyai penyebab-penyebab potensial lainnya dari penyakit-penyakit hati seperti non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) dan alkoholisme.
Diagnosis dari penyakit hati didasarkan pada gejala-gejala seorang pasien (seperti kehilangan nafsu makan, mual, lelah, dan urin yang berwarna gelap), penemuan-penemuan pada pemeriksaan fisik (seperti jaundice, hati yang membesar), dan test labor yang abnormal (seperti pemeriksaan darah). Jika seorang pasien mempunyai gejala-gejala, tanda-tanda, dan tes-tes hati yang abnormal, dokter kemudian mencoba memutuskan apakah obat-obat yang menyebabkan penyakit hati dengan
- Mencatat sejarah konsumsi alkohol dengan hati-hati untuk menyampingkan penyakit hati alkoholik.
- Melakukan tes-tes darah untuk menyampingkan hepatitis virus B dan hepatitis C, dan untuk menyampingkan penyakit-penyakit hati kronis seperti primary biliary cirrhosis (PBC).
- Melakukan USG perut dan CT scan dari hati untuk menyampingkan penyakit kantung empedu dan tumor-tumor hati.
- Mencatat riwayat pencernaan dengan hati-hati, terutama permulaan baru-baru ini dari obat-obatan yang umumnya dihubungkan dengan penyakit hati.
H. KOMPLIKASI
1. Peningkatan tekanan di vena porta
Darah dari usus, lien dan pancreas masuk ke hati melalui vena porta. Jika ada kerusakan pada jaringan hati maka akan terjadi bendungan sirkulasi darah yang dapat menyebabkan peningkatan tekanan pada vena porta.
2. Pelebaran vena
Ketika ada pembendungan di vena porta maka darah akan mengalir kembali ke perut, esophagus dan traktus intestinal bagian bawah.
3. Jaundice
Terjadi jika ada peningkatan bilirubin.
4. Cirrhosis
Adalah kondisi hati yan serius dan irreversible.

I.PENATALAKSANAAN
Tidak ada pengobatan spesifik pada hepatitis akibat obat. Pengobatan dapat bersifat simtomatis. Pada kebanyakan kasus drug induced hepatitis adalah dengan menghentikan penggunaan obat. Beberapa orang memberi respon yang baik jika telah dihentikan pemakaian obat. Untuk yang lainya kadang-kadang membutuhkan beberapa bulan untuk kembali normal.

J.PROGNOSIS
Prognosis pada pasien drug induced hepatitis semakin baik jika penetapan diagnosis pada awal.

K.PENCEGAHAN
Karena kita tidak tahu bagaimana respon tubuh masing-masing terhadap obat maka tidak ada pencegahan yang bisa dilakukan. Tetapi setidaknya kita dapat menurunkan faktor resiko, seperti :
- Batasi penggunaan obat jikalau perlu saja
- Membeli obat sesuai dengan aturan resep dari dokter
- Hati-hati dalam penggunan herbal dan suplemen
- Jangan mencampur penggunaan obat dan alcohol
- Hati-hati dengan paparan bahan kimia
- Lindungi anak-anak dari semua obat, herbal dan suplemen